Projet : SYSDYS - sysdys

<body bgcolor="#FFFFFF" text="#000000" link="#9944EE" vlink= "#0000FF" alink="#00FF00">  <a name="CHILD_LINKS" id= "CHILD_LINKS"><strong>Sous-sections</strong></a> <ul> <li><a name="tex2html242" href= "resul_genome_mn.html#SECTION00054100000000000000" target= "main" id="tex2html242"><small>Phylogénie moléculaire</small></a></li> <li><a name="tex2html243" href= "resul_genome_mn.html#SECTION00054200000000000000" target= "main" id="tex2html243"><small>Analyse de séquences</small></a></li> <li><a name="tex2html244" href= "resul_genome_mn.html#SECTION00054300000000000000" target= "main" id="tex2html244"><small>Analyse du transcriptome</small></a></li> <li><a name="tex2html245" href= "resul_genome_mn.html#SECTION00054400000000000000" target= "main" id="tex2html245"><small>Complexité de Kolmogorov</small></a></li> </ul> <hr /> <h2><a name="SECTION00054000000000000000" id= "SECTION00054000000000000000">Génomique</a></h2>  <a name="SYSDYS_resultats_genome" id= "SYSDYS_resultats_genome"></a> <h3><a name="SECTION00054100000000000000" id= "SECTION00054100000000000000">Phylogénie moléculaire</a></h3> <p><br /> <br /> <span class="textbf">Participants :</span> Fabien Campillo, Lorie Dudoignon.<br /> <br /></p> <p><strong>Mots clés :</strong> <i>processus de Markov, modèle de Markov caché, protéine, structure secondaire des protéines .</i></p> <p>En phylogénie, il s'agit d'étudier comment le vivant a évolué pour aboutir aux espèces que nous connaissons aujourd'hui. Sous l'hypothèse d'évolution divergente à partir d'un ancêtre commun, on peut représenter l'histoire évolutive sous forme d'arbre phylogénétique. Le problème que nous nous posons est comment reconstruire cet arbre, en utilisant comme information ce que nous connaissons du monde vivant actuel. Pour cela, il existe plusieurs méthodes. Celle qui a retenu notre attention est la méthode du maximum de vraisemblance[<a href= "bibliographie_Toc.html#felsenstein1981a" target= "contents">Fel81</a>]. On distingue en phylogénie deux sortes d'approches. La première, dite classique, utilise comme données des caractéristiques morphologiques, physiologiques, comportementales... La seconde, dite moléculaire, utilise des séquences de gènes (ADN ou protéines).</p> <p>Nous nous plaÇons dans la seconde approche. Les données que nous utilisons sont des séquences de protéines.</p> <p><br /></p> <p>Nous nous intéressons donc, à la modélisation du processus d'évolution des séquences protéiques. Cette modélisation peut être séparée en deux parties. La première consiste à décrire l'évolution au niveau d'un site, i.e d'une position, dans la séquence. Pour cela, on utilise des processus de Markov. La deuxième consiste à représenter l'évolution sur l'ensemble de la séquence. Cet aspect est souvent occulté, en considérant, que tous les sites d'une même séquence suivent le même processus d'évolution et ce, de manière indépendante.</p> <p>Les modèles que nous avons étudiés considèrent que tous les sites d'une même séquence ne suivent pas le même processus d'évolution, et que des sites voisins dans la séquence n'évoluent pas de manière indépendante et ce, via des modèles de Markov cachés.</p> <p>Ces modèles de Markov cachés permettent de tenir compte de la structure des protéines, chaque état caché correspondant à une catégorie de structure secondaire. L'intérêt de ces modèles réside dans le fait que la fonction d'une protéine est en étroite relation avec la structure de la molécule, structure qui est beaucoup plus conservée que sa séquence[<a href="bibliographie_Toc.html#thorne1996a" target= "contents">TGJ96</a>] [<a href= "bibliographie_Toc.html#goldman1998a" target= "contents">GTJ98</a>]. Nous nous sommes ensuite penchés sur la comparaison des modèles, afin de voir si le fait de tenir compte de la structure secondaire pouvait améliorer, ou non, l'adéquation aux données.</p> <h3><a name="SECTION00054200000000000000" id= "SECTION00054200000000000000">Analyse de séquences</a></h3> <p><strong>Mots clés :</strong> <i>Protéine, phylogénie, chaîne de Markov, alignement multiple .</i></p> <p><br /> <br /> <span class="textbf">Participant :</span> Bruno Torrésani.<br /> <br /></p> <blockquote> <i>Partant d'un alignement multiple de séquences de protéines, on s'intéresse au comportement de familles de matrices de transition obtenues en comparant les séquences deux à deux. L'objectif est de tester la qualité de la description donnée de l'alignement multiple par un modèle Markovien sur un arbre, et de cibler et décrire les écarts à de tels modèles.</i> </blockquote> <blockquote> <i>Il s'agit d'une collaboration avec : A. Grossmann, C. Devauchelle, A. Hénaut, J.L. Risler (Génome et Informatique, Versailles), M. Holschneider (Géosciences Rennes), M. Monnerot (CGM Gif sur Yvette).</i> </blockquote> <p>La comparaison de séquences génétiques est souvent effectuée à partir de séquences « alignées » (c'est à dire dans lesquelles on a mis face à face les états -- les nucléotides dans le cas des ADN et ARN, et les acides aminés dans le cas des protéines -- censés se correspondre). Nous avons développé une méthode de comparaison systématique de séquences protéiques dans un contexte d'évolution. En supposant les sites indépendants et identiquement distribués (hypothèses probablement simplistes mais classiques, et relativement « honnêtes » si le jeu de données étudiées est correctement choisi), on fait généralement l'hypothèse que les mutations ponctuelles sont gouvernées par une évolution Markovienne réversible à temps continu. Le problème est généralement d'estimer les paramètres du modèle, et de tester l'adéquation de ce dernier aux données considérées</p> <p>Partant d'un alignement multiple, on considère tous les sous-alignements deux à deux de séquences satisfaisant une condition (de nature algébrique) de proximité. A chacun de ces alignements deux à deux est associé une matrice de transition, dont on considère le logarithme (dont l'existence est assurée par la condition de proximité). Le point central est la comparaison des logarithmes de toutes les matrices ainsi obtenues, et leur confrontation à la prédiction du modèle. Cette comparaison est effectuée en utilisant des techniques classiques d'algèbre linéaire et de traitement des données. Dans le cas où le modèle donne une description acceptable des données, on obtient alors des estimations des « âges » des alignements, c'est à dire du temps écoulé depuis que deux séquences considérées ont divergé. Les « âges » ainsi obtenus sont généralement très proches de distances d'arbres (c'est à dire, satisfont de façon approximative la condition de Bünemann), de sorte qu'ils permettent la construction d'arbres phylogénétiques.</p> <p>Les techniques développées ont été testées sur plusieurs familles de séquences (globines, génome mitochondrial...). Dans le cas des génomes mitochondriaux, elles permettent en particulier de montrer que différentes familles d'espèces (par exemple, vertébrés et mollusques) ne peuvent pas être décrites par le même modèle évolutif.</p> <h3><a name="SECTION00054300000000000000" id= "SECTION00054300000000000000"></a> <a name= "sec.transcriptome" id="sec.transcriptome"></a><br /> Analyse du transcriptome</h3> <p><strong>Mots clés :</strong> <i>Puce à ADN, analyse multifactorielle .</i></p> <p><br /> <br /> <span class="textbf">Participants :</span> Bruno Torrésani, Marie-Christine Roubaud.<br /> <br /></p> <blockquote> Les techniques basées sur des « puces à ADN » permettent une mesure indirecte de l'expression de gènes sélectionnés, dans des conditions données. L'analyse statistique des résultats expérimentaux reste toutefois très spéculative compte tenu de la grande variabilité des techniques existantes, des conditions expérimentales et des familles de gènes explorées. On s'intéresse à l'analyse de données obtenues sur des supports de type « membrane nylon » avec des marqueurs radioactifs. L'utilisation de techniques classiques d'analyse de données (analyse multifactorielle, classification) permet entre autres d'obtenir des renseignements sur les covariations de certaines familles de gènes. On espère ainsi obtenir de façon indirecte des informations sur les interactions entre gènes et la régulation. </blockquote> <blockquote> Il s'agit d'une collaboration avec : P. Chiappetta (CPT Marseille), R. Houlgatte (CIML Marseille). </blockquote> <p>Les techniques d'analyse du transcriptome permettent de mesurer indirectement l'expression des gènes, c'est à dire très grossièrement l'efficacité de la transcription <tt>gène  <span class="MATH"><img width="16" height="9" align="bottom" border="0" src="img56.png" alt="$ \rightarrow$" /></span> protéine</tt> dans des conditions données. On fonde de grands espoirs sur l'analyse des résultats expérimentaux obtenus sur les puces à ADN, qui pourraient permettre d'inférer les processus d'interactions entre gènes.</p> <p>Nous travaillons actuellement sur des jeux de données fournies par le Centre d'Immunologie de Marseille, portant sur l'expression d'environ 160 gènes répertoriés, dans des conditions données (cellules cancéreuses, avec des pathologies comparables). Les données sont des données « statiques », de sorte qu'aucune étude dynamique n'est a priori envisageable.</p> <p>Les premiers résultats permettent de mettre en évidence des co-variations significatives de certaines familles de gènes. On observe en particulier des sous-familles de gènes dont les niveaux d'expression sont liés par une relation manifestement linéaire (ce qui est mis en évidence par des techniques standard de corrélation). D'autres sous familles sont en revanche significativement liées par des relations manifestement non-linéaires, qui ont dans un (petit) nombre de cas été mises en relation avec des processus biologiques.</p> <p>Les familles de gènes mises en évidence par ces approches semblent être confirmées par l'utilisation de méthodes de classification (arbres et amas) ; ces résultats sont toutefois très préliminaires.</p> <h3><a name="SECTION00054400000000000000" id= "SECTION00054400000000000000">Complexité de Kolmogorov</a></h3> <p><br /> <br /> <span class="textbf">Participant :</span> Enrico Formenti.<br /> <br /></p> <blockquote> <i>Collaborateurs extérieurs : Bruno Durand (LMI/Université de Provence) et Brigitte Mossé (IML/Université de Provence).</i> </blockquote> <p>La classification fonctionnelle du code génétique est la continuation naturelle de l'énorme effort de séquenÇage du génome humain qui vient de s'achever. Pour cela, les chercheurs ont introduit plusieurs méthodes afin d'automatiser le travail des annotateurs (chaînes de Markov, réseaux de neurones etc). Mais leurs faibles performances laissent encore beaucoup de marge à de meilleures solutions.</p> <p>En collaboration avec B. Durand, je cherche à donner à ce domaine une vision algorithmique du problème à l'aide de la complexité de Kolmogorov.</p> <p>En effet, cette dernière est un outil très puissant pour l'analyse de suites de mots infinis et formalise exactement la notion de suite aléatoire. Il est clair qu'elle se prête bien à améliorer les algorithmes probabilistes existants, car elle permet de mieux prendre en compte, lors de la reconnaissance de portions d'ADN codantes, tous les critères algorithmiques possibles.</p> <p>Un stage a permis de mettre « en pratique » ces idées en réalisant un programme de classification des parties codantes qui utilise une approche mixte « chaînes de Markov-complexité de Kolmogorov ». Les premiers résultats sont encourageants et permettent d'avoir un plus petit nombre d'états cachés par rapport aux approches classiques utilisant uniquement les chaînes de Markov (donc un gain en temps de calcul). De plus, les taux de succès sont parfaitement comparables à ceux des programmes utilisés couramment.</p> <p>Le fait que, pour l'instant seulement un petit nombre de critères algorithmiques a été pris en compte, laisse espérer de meilleurs résultats.</p> <p>Un aspect de la bio-informatique auquel je me suis intéressé est l'évolution. Les organismes évoluent lentement, génération après génération. Leur évolution laisse des traces dans leur code génétique. En collaboration avec Brigitte Mossé, mes recherches essayent de formaliser ce processus à l'aide des systèmes dynamiques symboliques. Dans ce cadre les questions qui viennent à l'esprit sont :</p> <ul> <li>existe-t-il un ensemble attracteur ? Si oui, est il commun à plusieurs individus ou espèces différents ?</li> <li>Y a-t-il des macro-structures qui gouvernent la dynamique de l'évolution ?</li> </ul>La première étape consiste en la définition d'un espace topologique bien adapté dans lequel les mutations sont vues comme des systèmes dynamiques. <p>Une partie des propriétés topologiques de cet espace a été étudiée par G. Varouchas lors d'un stage de MIM1 (Magistère d'Informatique et Modélisation) de l'ENS Lyon que j'ai encadré. A présent, nous sommes en train d'étudier les propriétés des mutations, mais nous ne sommes pas encore en mesure d'en tirer des résultats généraux.</p> </body>